Hace cinco años, Carl Johnson escapó de la presión de la vida en Los Santos, San Andreas, una ciudad desgarrada por los enfrentamientos entre bandas, las drogas y la corrupción. Donde las estrellas de cine y los millonarios hacen todo lo posible por evitar a los camellos y pandilleros armados.
Ahora estamos a comienzos de los 90. Carl ha vuelto a casa. Su madre ha sido asesinada, su familia se ha deshecho y sus amigos de la infancia se han visto arrastrados hacia el desastre.
En su regreso a su antiguo vecindario, una pareja de polis corruptos lo incriminan en un homicidio. CJ se ve forzado a emprender un viaje que lo llevará a través de todo el estado de San Andreas, para así salvar a su familia y recuperar el control de las calles.